복잡한 약물 골격 유지한 채 위치 이성질체 합성… 신약 후보 탐색 확대 기대
의약품 등 다양한 화학물질에 널리 쓰이는 피리딘 화합물에서 질소 원자의 위치를 바꿀 수 있는 새로운 합성법이 개발됐다. 완성된 분자의 복잡한 구조를 유지하면서 질소와 치환기의 상대적 위치를 조절할 수 있어 신약 후보 물질 탐색의 효율성과 범위를 넓힐 것으로 기대된다.
과학기술정보통신부는 기초과학연구원(IBS) 분자활성 촉매반응 연구단 홍승우 단장 직무대행 연구팀이 ‘질소 원자 전위’ 방식의 피리딘 합성법을 개발했다고 밝혔다. 이 기술은 원하는 위치에 새 질소 원자를 넣고 기존 질소 원자를 제거해, 피리딘 고리 안 질소의 위치를 바꾸는 방식이다.
이번 연구는 과기정통부의 IBS 기초과학연구단 지원 사업을 통해 수행됐으며, 연구 결과는 학술지 ‘네이처’에 8월 18일 게재됐다.
피리딘은 탄소 원자 5개와 질소 원자 1개로 이뤄진 육각형 고리 구조다. 의약품을 비롯한 여러 화학물질의 기본 골격으로 사용되며, 같은 치환기가 붙어 있어도 질소와 치환기의 상대적 위치에 따라 용해·흡수·투과·결합 특성과 약효가 달라질 수 있다.
이에 따라 신약 개발 과정에서는 질소와 치환기의 위치 관계만 달라지는 위치 이성질체를 합성해 기능을 비교하는 절차가 필요하다. 그러나 기존에는 피리딘 고리에 붙은 치환기를 다른 위치로 옮기기 어렵기 때문에, 원하는 이성질체마다 출발 물질과 합성 경로를 별도로 설계해야 했다.
치환기 대신 질소 원자 이동
연구진은 치환기를 옮기는 대신 질소 원자의 위치를 바꾸는 방식으로 접근했다. 치환기를 그대로 둔 상태에서 질소의 위치만 변경해, 질소를 기준으로 한 여러 치환기의 상대적 위치를 한꺼번에 조절하는 방법이다.
연구진은 외부 질소 공급원에서 새 질소 원자를 피리딘 고리에 삽입한 뒤 기존 질소 원자를 제거하는 반응을 설계했다. 반응 과정에서 6원자 고리는 일시적으로 7원자 고리로 확장된 뒤 재배열되며, 질소 위치가 달라진 새로운 피리딘으로 바뀐다.
동위원소 추적 실험에서는 새로 투입한 질소가 고리에 남고, 기존 질소는 질소 기체로 방출되는 것으로 확인됐다.
다양한 구조에 적용
새 합성법은 단일 치환기를 가진 단순 피리딘부터 여러 치환기가 결합된 복잡한 구조까지 적용됐다. 화학적 성질이 서로 다른 여러 치환기를 포함한 화합물에서도 질소 위치 변경이 가능했다.
반응 조건을 최적화한 실험에서는 위치 이성질체 합성 수율이 88%에 이르렀다. 반응물 양을 10밀리몰로 늘린 실험에서도 74%의 수율을 유지해 대량 생산과 실용화 가능성도 확인했다.
연구진은 시판 항암제인 비스모데깁과 아비라테론 아세테이트, 소염진통제 에토리콕시브에 이 기술을 적용했다. 기존 약물의 복잡한 골격을 그대로 둔 채 질소 위치만 다른 새로운 약물 후보 분자를 합성했다.
용매 조절로 특정 이성질체 선택
연구진은 같은 출발 물질을 사용해도 용매 조건에 따라 만들어지는 위치 이성질체의 비율이 달라진다는 점도 확인했다. 계산화학 분석 결과, 용매에 따라 반응에 필요한 최소 에너지인 에너지 장벽의 높이가 달라지는 것이 원인으로 나타났다.
이는 용매 조건을 조절하는 것만으로도 특정 위치 이성질체를 선택적으로 만들 수 있음을 보여주는 결과다.
홍승우 IBS 분자활성 촉매반응 연구단 단장 직무대행은 “기존 방식에서 벗어나 핵심 골격 안의 원자 위치 자체를 바꿔보자는 발상의 전환에서 출발한 연구”라며 “완성된 분자의 핵심 골격을 원자 수준에서 직접 편집해 물성과 약효 변화를 다각도로 탐색하고, 신약 후보 물질의 발굴 범위를 획기적으로 넓히는 데 기여할 것”이라고 말했다.
김성수 과기정통부 연구개발정책실장은 “이번 연구는 창의성이 새로운 연구 혁신의 길을 열 수 있음을 보여준 대표적 성과”라며 “연구자들이 기존의 틀을 넘어 새로운 개념 창출과 미지의 영역 개척에 과감히 도전할 수 있도록 지속적으로 지원하겠다”고 밝혔다.
댓글
0